Нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) с клинической точки зрения присущ ряд общих свойств:

• неспецифичность противовоспалительного действия, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей;
• сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия;
• сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма;
• тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов;
• связывание с альбумином сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это обстоятельство имеет существенное значение, поскольку несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают должного действия.

 

 

Различают несколько семейств НПВС.

I. Производные салициловой кислоты (салицилаты):

• ацетилсалициловая кислота (аспирин);
• натрия салицилат;
• холин-магний трисалицилат;
• салициламид;
• бенорилат.

II. Производные индол- и инденуксусной кислоты:

• индометацин (метиндол, индоцид, интебан, амуно);
• сулиндак;
• толметин (толектин).

III. Производные фенилуксусной кислоты:

• диклофенак (вольтарен, ортофен);
• алклофенак;
• фенклофенак.

IV. Производные пропионовой кислоты:

• ибупрофен (бруфен);
• кетопрофен;
• фенопрофен;
• флурбипрофен;
• беноксапрофен;
• фенбуфен;
• напроксен (напросин).

V. Производные пиразолона:

• амидопирин;
• анальгин;
• фенилбутазон (бутадион);
• оксифенбутазон;
• азапропазон;
• фенпразон.

VI. Производные антраниловой кислоты:

• флуфенамовая кислота (арлеф);
• мефенамовая кислота (понстан, понстил);
• толфенамовая кислота (клотам);
• нифлуминовая кислота (актол).

VII. Оксикамы:

• пироксикам;
• теноксикам.

Механизм действия НПВС универсален для большинства препаратов, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-то определенные звенья воспаления. В действии НПВС выделяются следующие узловые звенья.

1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативное проявление воспалительного процесса.
2. Стабилизация лизосом, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомных гидролаз, способных оказывать повреждающее воздействие на любые тканевые компоненты.
3. Торможение выработки макроэргических фосфатов (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса.
4. Торможение синтеза или инактивации медиаторов воспаления.
5. Модификация субстрата воспаления, т.е. некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами.
6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению противовоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген – основной белок склеротических тканей – имеет клеточное (фибробластическое) происхождение.

Сочетание противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств практически у всех НПВС нельзя считать случайным. Ряд медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины) вызывает ощущение боли и лихорадки. Поэтому, подавляя эти медиаторы, противовоспалительные средства дают анальгетический и жаропонижающий эффекты. Некоторую роль играет также блокада данными средствами периферических болевых рецепторов. В то же время влиянию на нервные центры терморегуляции и болевого восприятия вопреки прежним взглядам не придается большого значения. Однако, несмотря на возможную взаимосвязь этих эффектов, необходимо иметь в виду, что даже в случае их действительного сочетания степень выраженности противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего эффектов у отдельных препаратов из группы НПВС неодинаковая. НПВС не оказывают непосредственного влияния на иммунную систему. Однако у отдельных больных проявляется, по-видимому, некоторое вторичное иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости в части случаев способно несколько затруднить контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом; стабилизация лизосомных мембран в макрофагах ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития последующих этапов иммунной реакции.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (АСК) (аспирин). Производные оксибензойной кислоты, в частности О-оксибензойной кислоты (салицилаты), с 1876 г. вошли в клиническую практику и повсеместно применяются до настоящего времени.

Салициловая кислота обладает значительными местно-раздражающими свойствами. В связи с тем, что для достижения терапевтического эффекта необходимо вводить значительные ее количества, возникла необходимость в создании ее производных, не обладающих раздражающими свойствами. С этой целью химические превращения молекулы салициловой кислоты в основном велись в двух направлениях – путем замещения водорода: 1) гидроксильной и 2) карбоксильной групп. Таким способом получен целый ряд известных производных О-оксибензойной кислоты.

При замене атома водорода гидроксильной группы на остаток уксусной кислоты была получена ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин). Она обладает значительно меньшей токсичностью и раздражающими свойствами при сохранившейся противовоспалительной, болеутоляющей и жаропонижающей эффективности и новыми качествами – способностью ацетилировать альбумины, с чем связано то, что большая часть аллергических реакций при применении салицилатов приходится на АСК.

Фармакодинамика. Противовоспалительное действие салицилатов осуществляется разными путями:

• уменьшается энергетическое обеспечение воспалительного процесса вследствие подавления окислительного фосфорилирования и снижения синтеза АТФ, угнетения ферментов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот, а также протеолиза;
• снижается капиллярная проницаемость;
• оказывается слабое иммунодепрессивное действие, которое можно объяснить связыванием БН-групп белков иммунокомпетентных органов.

Достоверное увеличение хромосомных аберраций в лимфоидных клетках под влиянием АСК указывает на возможность как иммунодепрессивного, так и мутагенного эффекта салицилатов. Последний следует особо учитывать при лечении активного ревматизма у беременных. Из особенностей физиологического действия салицилатов важно отметить гипогликемизирующий эффект, позволяющий назначать их больным сахарным диабетом; отсутствие задержки жидкости; прямое стимулирование дыхательного центра и, наконец, понижение наклонности к тромбообразованию в связи с торможением агрегации тромбоцитов и некоторым уменьшением синтеза протромбина под влиянием АСК.

Фармакокинетика. С целью получения резорбтивного эффекта производные салициловой кислоты, как правило, назначают перорально, и только хорошо растворимый в воде натрия салицилат в отдельных случаях (острый ревматоидный эндомиокардит) можно вводить внутривенно.

Всасываемость производных салициловой кислоты в желудочном тракте хорошая. Они всасываются слизистой оболочкой желудка и кишечника в виде недиссоциированных молекул путем пассивной диффузии. В плазме крови салицилаты появляются спустя несколько минут после перорального введения, максимальная концентрация их отмечается через 1-2 ч. Аналогичная закономерность характерна и для мышечной ткани. Высокий уровень салицилатов определяется в коре надпочечников, печени, сердце, легких; низкий – в мозге. Натрия салицилат всасывается быстрее, чем ацетилсалициловая кислота.

На скорость всасывания салицилатов из желудочно-кишечного тракта значительно влияет рН среды: сдвиг рН желудочного содержимого в щелочную сторону существенно уменьшает скорость всасывания.

Всосавшиеся в кровь производные салициловой кислоты образуют с альбуминами сыворотки крови функционально-активные комплексы. Образование таких комплексов обеспечивает высокую концентрацию салицилатов в плазме крови.

Период полураспада производных О-оксибензойной кислоты колеблется от 2,5 до 9 ч (в среднем 5 ч) и определяется индивидуальными особенностями больных.

Выведение салициловой кислоты из организма усиливается при увеличении рН мочи (например, после введения бикарбоната натрия).

Применение. Салицилаты широко применяют в медицине. Больные практически не переносят более 3-4 г АСК в сутки. Препарат следует назначать только после еды. Иногда рекомендуют принимать из расчета 0,1 г/кг до уменьшения основных проявлений острого ревматизма с последующим переходом на поддерживающие дозы 0,075 или 0,05 г/кг. Нельзя назначать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Как и все салицилаты, нельзя давать со щелочами, так как выделение салицилатов из организма зависит от рН мочи. Чем более высок рН мочи, тем быстрее выделяются салицилаты, снижается концентрация в крови, а это вследствие зависимости эффекта действия салицилатов от их концентрации в крови нерационально.

Побочные действия. При лечении АСК ятрогенная патология проявляется в форме различного вида медикаментозных сыпей (полиморфная эритема, скарлатиноподобная эритродермия, узелковые и буллезные сыпи, синдром Лайелла, крапивница, отек Квинке), бронхиальной астмы, цитостатических реакций (тромбоцитопении), анафилактического шока. Описываются “аспириновые” язвы желудка. Механизм их развития объясняют местно-прижигающим действием сильно уплотненных и плохо распадающихся в желудке таблеток АСК. Однако при этом следует дифференцировать локальное действие АСК от проявлений гиперчувствительности к ней в виде тромбоцитопенической пурпуры в сочетании с желудочным кровотечением. Больные, получавшие АСК, теряют крови с калом значительно больше, чем в норме (до 3-8 мл в день). Это нельзя объяснить, как было показано некоторыми авторами, действием АСК как антикоагулянта. Поэтому АСК следует давать в измельченном виде с водой или холодным молоком.

Описано поражение почек – так называемая анальгетическая нефропатия. Разнообразны гемопатии при лечении АСК. У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов при лечении возможны острый внутрисосудистый гемолиз и острая почечная недостаточность. Вероятность встречи с такого вида патологией большая, если помнить, что более 100 млн. людей различных рас и национальностей страдают дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

ИНДОМЕТАЦИН (индоцид, метиндол, интебан, амуно) – один из широко применяемых препаратов, производных индолуксусной кислоты. Быстро вошел в ревматологическую практику как одно из активных противоревматических средств. Противовоспалительный, анализирующий и жаропонижающий эффекты препарата основаны на том, что он блокирует синтез простагландинов и миграцию лейкоцитов в область воспаления. Индометацин эффективно подавляет фосфодиэстеразу, увеличивая тем самым количество цАМФ. цАМФ предотвращает превращение фосфолипидов кровяных клеток в арахидоновую кислоту, что, в свою очередь, препятствует образованию простагландинов; способен стабилизировать лизосомальные оболочки сегментоядерных лейкоцитов и макрофагов. Оба механизма уменьшают развитие воспалительного процесса.

Клинический эффект индометацина основывается на подавлении синтеза простагландинов и ослаблении воспалительного процесса. Необходимо отметить, что многие побочные эффекты индометацина зависят от блокирования синтеза простагландинов.

Индометацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальный уровень препарата в плазме крови обнаруживается через 2 ч после приема внутрь, а биологический период полураспада составляет 2/3 ч. Метаболизм индометацина происходит в печени, часть его выделяется в неизменном виде с мочой. Примерно 2/3 его выводится почками, 1/3 – желудочно-кишечным трактом. Кумуляции при повторных назначениях препарата не наблюдается. В течение 4-5 ч после приема однократной дозы уровень индометацина в крови снижается, и спустя 6 ч в крови он не обнаруживается.

Действие индометацина удлиняется при приеме его в свечах. В свечах можно назначать его тем больным, у которых в анамнезе была язвенная болезнь желудка или хронический гастрит, т.е. в случаях, когда опасно применять НПВС и кортикостероиды. К ректальному введению индометацина можно прибегнуть и в тех случаях, когда у больных на фоне другой противоревматической терапии или перорального приема индометацина развиваются гастралгии, затрудняющие дальнейшее лечение. Суточную дозу 100 мг в свечах вводят либо дважды по 50 мг, либо однократно.

Особенности терапии индометацина заключаются в том, что в начале лечения (4-5 сут) назначают умеренные дозы препарата – 25 мг 1-2 раза в сутки. В последующем добавляют по 25 мг/сут в течение 2-3 дней до полной дозы, равной 100-150 мг, реже 200 мг. При дозе 200 мг отмечается дальнейшее нарастание клинического эффекта. Полный эффект терапии оценивают не ранее чем через месяц лечения. Поддерживающая доза может составлять 1/4-1/6 эффективной дозы. Доза на курс амбулаторного лечения при остром и подостром течении заболевания составляет 3500-4000 мг. При затяжном течении препарат необходимо принимать после выписки из стационара не менее 2-3 мес (до 6 мес) до полной нормализации лабораторных показателей активности воспалительного процесса. Доза на курс при этом составляет 5500-6000 мг.

Побочные действия препарата наблюдаются сравнительно редко (у 18-20% принимавших индометацин). К ним относятся:

• нарушение ЦНС – головная боль, головокружения, обморочные состояния, сонливость, спутанность сознания и мыслей, даже депрессия и судороги. Эта группа составляет 30% всех побочных проявлений;
• желудочно-кишечные расстройства – эпигастральная боль, тошнота, отсутствие аппетита, понос, желудочно-кишечное кровотечение;
• реакция повышенной чувствительности к индометацину (сыпь, крапивница, кожный зуд, выпадение волос, одышка, также описаны астматические приступы);
• снижение функции почек: у больных, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, во время терапии индометацином может наблюдаться ухудшение почечной деятельности. После прекращения лечения индометацином обычно отмечается нормализация функций почек;
• нарушение органа зрения – помутнение роговицы, изменение полей зрения и зрачка, вследствие чего при длительном лечении больного рекомендуется осмотр его окулистом;
• изменения крови – лейкопения и реже апластическая анемия.

Индометацин противопоказан при язвенной болезни, бактериальных артритах и других инфекционных заболеваниях, симптомы которых препарат может маскировать; во время беременности и кормления грудью. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата тем больным, у которых имеются повышенная чувствительность к АСК, эпилепсия, паркинсонизм или психические нарушения.

ДИКЛОФЕНАК НАТРИЯ (вольтарен, ортофен) относится к производным фенилуксусной кислоты. Отечественные препараты ортофен и вольтарен по своим фармакокинетическим параметрам близки друг к другу, за исключением более короткого периода элиминации и большей величины AUC у первого.

В синовиальной жидкости максимальная концентрация ортофена 200 нг/мл после 75 мг достигается к 4-6-му часу. Период полуэлиминации из синовиальной сумки составляет 8 ч, т.е. препарат дольше находится в синовиальной ткани, чем в крови, и в концентрации, в 4-5 раз превышающей терапевтическую концентрацию в крови.

Вольтарен оказывает сильное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие, а также способен ингибировать агрегацию тромбоцитов. Основным механизмом действия вольтарена является ингибирование простагландинсинтетазы – ферментной системы, имеющей отношение к биосинтезу простагландина. Именно этим эффектом объясняется свойство вольтарена накапливаться в очаге воспаления и оказывать противовоспалительное действие. Сравнительное клиническое изучение вольтарена и индометацина показало, что первый не уступает второму в противовоспалительной активности, однако оказывает минимальное воздействие на желудочно-кишечный тракт, что выгодно отличает его от перечисленных выше препаратов.

Вольтарен выпускают в таблетках по 85 мг с устойчивым к действию желудочного сока покрытием (этим объясняется его слабое раздражающее действие на слизистую оболочку желудка), поэтому всасывание активного препарата начинается только в двенадцатиперстной кишке, но уже через 30 мин достигается максимальный уровень его в плазме.

Вольтарен выводится с мочой и желчью. В связи с тем, что 95,7% препарата связывается сывороточными белками, подобно салициловой кислоте, одновременное выделение вольтарена и АСК приводит к более быстрой элиминации вольтарена из организма.

Вольтарен в первые 3 сут назначают внутрь по 25 мг 3 раза в сутки после еды, затем дозу увеличивают до 100-150 мг. Продолжительность курса лечения в стационаре в среднем 40 дней. Курсовая доза препарата – от 3000 до 6000 мг.

При лечении большими дозами вольтарена отмечаются головная боль, носовые кровотечения и микрогематурия, аллергические высыпания.

ИБУПРОФЕН (бруфен) – первый препарат из производных пропионовой кислоты, примененный при ревматических заболеваниях. Ибупрофен обладает хорошими анальгетическими и минимальными противовоспалительными свойствами. Он особенно привлек к себе внимание в связи с индивидуализацией и избирательностью эффекта, а также хорошей переносимостью и отсутствием раздражения ЖКТ даже при длительном, многолетнем приеме. Основным механизмом действия ибупрофена является его способность подавлять синтез простагландина.

Ибупрофен хорошо всасывается из желудка и имеет довольно короткий период полураспада – около 2 ч. Всасывание незначительно уменьшается при приеме препарата после еды. Около 90% его находится в связанном состоянии с белками плазмы крови. Выводится ибупрофен с мочой и желчью.

Выпускается в виде драже по 200 мг, разовые дозы 200 и 400 мг создают в крови терапевтическую концентрацию препарата.

Препарат назначают по 200 мг 4-5 раз в сутки. Однако в последние годы показано, что более адекватной разовой дозой является 400 мг, а средняя суточная доза составляет 1200-1600 мг.

Серьезных побочных эффектов при лечении ибупрофеном не отмечается. Преимуществом ибупрофена перед АСК и другими НПВС является его лучшая переносимость (особенно при сопутствующей желудочно-кишечной патологии), хотя у отдельных больных и наблюдаются гастралгия, тошнота, головные боли. Имеются отдельные сообщения о развитии желудочно-кишечных геморрагии, приступов бронхиальной астмы у больных, у которых астма возникла при применении АСК. Сообщалось также о возникновении токсической амблиопии, быстро исчезающей при отмене препарата. Важно отметить, что до сих пор не обнаружены мутагенные свойства препарата, что делает ибупрофен препаратом выбора при лечении беременных, страдающих ревматизмом.

НАПРОКСЕН (напросин) является 2,6-метокси-2-нафтил-пропионовой кислотой. Механизм действия еще недостаточно изучен. На животных и синовиальной ткани больных ревматизмом доказано, что напроксен подавляет синтез простагландина. Напроксен также стабилизирует мембрану лизосом, чем препятствует выделению лизосомных ферментов, которые при иммунологической реакции организма вызывают повреждение тканей.

Напроксен оказывает отчетливое анальгетическое и противовоспалительное действие. Последнее проявляется, в частности, уменьшением экскреции оксипролина с мочой у больных с воспалительными заболеваниями соединительной ткани, принимающих напроксен. Противовоспалительное действие напроксена и индометацина значительно более сильное, чем действие АСК и фенилбутазона.

Напроксен быстро и полностью всасывается из ЖКТ: максимальная концентрация его в плазме крови достигается через 2-3 ч независимо от способа приема (орально или ректально). С альбуминами плазмы связывается 98-99% препарата. Период полуэлиминации напроксена в плазме при обоих способах применения один и тот же и составляет 12-15 ч. При ректальном применении исключается действие препарата на печень, так как из ректального сплетения вен он преимущественно попадает в нижнюю полую вену, а кроме того, не воздействует на слизистую оболочку желудка.

Уровень напроксена в сыворотке крови растет прямо пропорционально увеличению его дозы до 500 мг. Дальнейшее возрастание дозы препарата не сопровождается ростом его концентрации в крови, а только поддерживает уже достигнутый уровень. При этом повышаются клиренс и экскреция препарата, потому что существует кажущаяся насыщенность альбуминов плазмы, с которыми связывается напроксен. При этом имеется больше свободного, несвязанного препарата, который быстро выводится через почки. Этим же объясняется минимальный токсический эффект напроксена по сравнению с салицилатами в случае передозировки.

Всасывание напроксена изменяется в зависимости от характера приема и вида пищи. После приема препарата на фоне оксида магния или гидроксида алюминия скорость абсорбции напроксена замедлена.

Напроксен переходит плацентарный барьер у беременных женщин в течение 20-30 мин после введения. В молоке матери находится 1 % от концентрации препарата в сыворотке крови.

Приблизительно 98% напроксена выводится с мочой, из них 10% дозы – в неизменном виде, а 60% – в виде метаболитов (глюкурониды, 6-десметилнапроксен). От 0,5 до 2,5% дозы обнаруживается в кале вследствие выделения напроксена с желчью.

Напроксен выпускается в таблетках по 250 мг. Обычно назначают 2 раза в сутки после еды по 250 мг. Средняя суточная доза 500 мг, при необходимости дозу можно увеличить до 750-1000 мг. Абсолютных противопоказаний для лечения напроксеном нет. Однако следует воздержаться от назначения больным с острой пептической язвой, беременным женщинам, матерям во время вскармливания детей грудью, больным с нарушением функции печени, сердца и почек. При лечении напроксеном почти не обнаруживаются его побочные действия. Однако при длительном приеме могут появиться неприятные ощущения в желудочно-кишечном тракте (тяжесть и боль в желудке, рвота, изжога, понос, вздутие живота), головная боль, головокружение, шум в ушах, легкое жжение при применении суппозиториев.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА. Среди препаратов этой группы наиболее известны фенилбутазон (бутадион), амидопирин, анальгин, оксифенилбутазон. Позднее появились в ревматологической практике аналоги бутадиона – кетазон, тандерил.

Значительно большее значение для терапии имеет бутадион. Применяемый с конца 40-х годов, он прочно занял и удерживает ведущие позиции. Он заметно активнее АСК, являющейся, как уже указывалось, “стандартом” при изучении эффективности противовоспалительных средств, и не уступает по противовоспалительному действию множеству вновь синтезированных препаратов.

Механизм действия пиразолоновых препаратов заключается главным образом в разобщении окислительного фосфорилирования и, следовательно, в снижении энергообеспечения воспаления, а также в воздействии на ряд медиаторных систем воспаления преимущественно в плане угнетения активности протеолитических ферментов, в меньшей степени – за счет уменьшения проницаемости капилляров и торможения воспалительной инфильтрации. Кроме того, им свойственны неспецифические жаропонижающие и обезболивающие эффекты; антикоагулянтное действие (торможение агрегации тромбоцитов и активности тромбина), усиление выделения мочевой кислоты, легкое анаболическое и спазмолитическое влияние.

Препараты этой группы хорошо всасываются в ЖКТ: 85% введенной дозы – через 8 ч. При приеме препарата в терапевтической дозе в течение 3 сут в крови устанавливается постоянная концентрация его 30-100 мг/л. Производные пиразолона и их метаболиты связываются с сывороточными белками и являются конкурентами ряда лекарственных препаратов. Обладая более высоким сродством к белкам, бутадион может вытеснить из комплекса с белком антикоагулянты кумаринового ряда, АСК, сульфаниламиды, пенициллин и некоторые другие вещества, повышая фармакологический эффект последних. Это может иметь как нежелательные последствия (например, возникновение геморрагических явлений), так и положительные (усиление противовоспалительной или антибактериальной активности). Из организма пиразолоновые производные и их метаболиты выводятся в основном почками, при этом конкурентно замедляя выделение пенициллина, амидопирина и некоторых противотуберкулезных препаратов.

Бутадион обычно назначают по 0,15 г 2-3 раза в сутки. Для ослабления раздражающего действия на слизистую оболочку желудка бутадион, так же как и АСК, следует принимать после еды. Это побочное действие бутадиона выражено заметно слабее, чем у салицилатов. Вместе с тем нельзя забывать, что бутадион иногда используют как средство для получения экспериментальных язв желудка.

Среди побочных явлений, вызванных бутадионом, традиционно принято говорить о бутадионовых лейкопениях – данное осложнение было одним из главных доводов против длительного амбулаторного приема пиразолоновых средств. Бутадион может вызывать разнообразные кожные побочные реакции: от единичных быстрообратимых высыпаний типа крапивницы до сравнительно редкого некротизирующего васкулита. При его приеме весьма часты нарушения водно-солевого обмена: появление небольших или умеренных отеков на лице, голенях, быстро проходящих после отмены препарата. Это связано с задержкой натрия и воды в организме. Иногда наблюдаются легкие признаки гипокоагуляции (обычно микрогематурия) и обратимой миокардиодистрофии (изменения на ЭКГ). Имеются данные о том, что бутадион вызывает нарастание хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, в связи с чем при беременности данный препарат нельзя назначать без строгих показаний. Таким образом, из-за задержки в организме ионов натрия бутадион нельзя применять при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Он противопоказан больным язвенной болезнью и при поражении функции печени и почек. Язвообразование при лечении бутадионом объясняется воздействием его на стенку желудка не непосредственно, а через нервные окончания или ЦНС. Подобный патогенез бутадиеновых язв подтверждается тем, что образование язв происходит и при парентеральном его введении. Кроме того, в процессе лечения бутадионом может наблюдаться острый интерстициальный нефрит.

Поскольку частота и тяжесть побочных эффектов, в частности агранулоцитоза, при лечении пиразолоновыми препаратами связана с продолжительностью их приема, эти препараты не рекомендуются для длительного применения, а используются как средство замены, например при развитии шума в ушах на фоне приема АСК и т.д.

Проквазон и флупроквазон относятся к производным хиназолонов, являются новыми противоревматическими средствами. Препараты хорошо всасываются в полости рта. В крови 98% введенной дозы связывается с белком. Т1/2 составляет 0,6 ч. Проквазон быстро метаболизируется в печени, и 3 основных метаболита имеют противовоспалительную активность. Проквазон в дозе по 300 мг 3 раза в сутки у больных ревматоидным артритом соответствует по эффективности 75 мг индометацина, 500 мг напроксена, 1200 мг ибупрофена.

ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ. Фенилантранилаты (фенаматы) – производные антраниловой кислоты. Основными препаратами этой группы являются флуфенамовая кислота (арлеф) и ее алюминиевая соль (опирин), мефенамовая кислота (понстан, понстил) и толфенамовая кислота (клотам). Механизм действия антранилатов связан с разобщением окислительного фосфорилирования и угнетением активности лизосомных ферментов.

Флуфенамовая кислота хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимум концентрации в крови определяется через 3-6 ч, а второй – через 8 ч за счет энтерогепатической циркуляции. В крови находится полностью в связи с белком. С мочой выделяется 55% неизменного препарата и 36% в виде метаболитов глюкуронидов и гидроксилированных глюкуронидов с калом. Т1/2 составляет 8 ч.

Флуфенамовую кислоту назначают по 600 мг/сут, опирин и мефенамовую кислоту – по 750-1500 мг/сут. Лечебное действие этих средств очень слабое, и их применение в ревматологии мало перспективно. Более яркий терапевтический эффект дает клотам. Он выпускается в капсулах по 100 мг: его суточная доза 400-600 мг.

Среди побочных явлений при лечении антранилатами наиболее часто встречаются понос, реже тошнота, рвота, кожная сыпь, нестойкая лейкопения. При появлении желудочно-кишечных расстройств антранилаты отменяют.

Основными противопоказаниями к их назначению являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также поражение почек.

ОКСИКАМЫ. Пироксикам относится к бензотиазиновым производным и новому классу НПВС. Обладает выраженным противовоспалительным действием. Хорошо абсорбируется в полости рта. Т1/2 составляет 40-45 ч, концентрация в плазме крови хорошо поддерживается на постоянном уровне в течение 2 сут. Препарат интенсивно метаболизируется и экскретируется с мочой преимущественно в виде глюкуронидов и лишь 5% выводится в неизменном виде. Применяют однократно в дозе 10-20 мг/сут, в больших дозах назначают в острых тяжелых случаях (острый приступ подагры), при этом возникает опасность развития пептической язвы.

Теноксикам по механизму действия близок к пироксикаму. Биодоступность его 100%, с белком связан на 98,5%. Через 10-20 дней применения устанавливается постоянная концентрация в крови (9,7-13,6 мкг/мл). Т1/2 составляет 60-75 ч. Препарат хорошо и быстро проникает в синовиальную жидкость как у здоровых, так и у больных артритами. Теноксикам подвергается сложному метаболизму в печени и в виде неактивных метаболитов выделяется с мочой (33%) и с фекалиями (67%). Применяют по 20 мг однократно. Сравнительная эффективность теноксикама у больных ревматоидным артритом по противовоспалительному и анальгетическому действию превышает или равна пироксикаму и диклофенаку. У больных остеоартритом эффективность равна диклофенаку, индометацину, кетопрофену, напроксену и пироксикаму.

Побочные эффекты. Среди лекарств с наиболее частыми и серьезными побочными эффектами следует назвать амидопирин и анальгин. Амидопирин исключен во многих странах из номенклатуры лекарств из-за возможной канцерогенности, а анальгин (в том числе баралгин) – из-за частых необратимых побочных реакций: фатальная апластическая анемия, “анальгиновая” нефропатия, смертельный исход после внутривенного введения. Парацетамол, применяемый бесконтрольно, также способен, хотя и редко, вызывать тяжелое поражение печени и почек, аллергические реакции и нарушение кроветворения.

Наиболее частыми осложнениями для большинства НПВС являются поражения желудочно-кишечного тракта в виде язвообразования. При этом, по данным эндоскопии, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки образуются у больных артритами в 2-2,5 раза чаще, чем у здоровых лиц.

Среди основных побочных эффектов НПВС следует указать на гематологические – агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения. При этом частота гематологических осложнений у различных препаратов значительно колеблется. В практике наиболее часто встречаются осложнения при применении фепразона, беноксапрофена, фенклофенака (1 на 17 000-69 000 больных), реже – сулиндака, диклофенака, флурбипрофена (1 на 107 000-187 000 больных) и пироксикама (1 на 207 000 пациентов). Наиболее тяжелые гематологические осложнения со смертельным исходом описаны при применении фенилбутазона и оксифенилбутазона.

Частота тяжелой апластической анемии при лечении фенилбутазоном составляет 1 на 10 000-20 000 пациентов.

Психические нарушения и неврологические расстройства наблюдаются примерно в 1% случаев и наиболее часто описаны при применении индометацина и АСК. При лечении индометацином часто наблюдаются головная боль, головокружение, депрессия, сонливость, психические расстройства, деперсонализация.

Описаны проявления салицилизма (уровень салицилатов в плазме крови более 20 мг) в виде тошноты, рвоты, головной боли, синдрома гипервентиляции, психических расстройств.

С применением ибупрофена связано возникновение токсической амблиопии. Повышен риск этих осложнений у лиц пожилого возраста и при длительном лечении.

При применении АСК выявлены 3 типа реакции идиосинкразии: “аспириновая” астма, уртикарии, ангионевротический отек и анафилактический шок. Возникновение этих реакций возможно у больных, не страдающих лекарственной аллергией.

Тяжелые кожные реакции, наблюдаемые при применении НПВС, включают в себя синдромы Стивенса-Джонсона, Лайла, мультиформную эритему и эксфолиативный дерматит.

Так, при применении фенклофенака и фепразона, беноксапрофена и дифлунисала мультиформная эритема и токсический эпидермальный некролиз наблюдаются соответственно: 1 случай на 28 000 и 67 000; 122 000 и 131 300 больных, получавших эти препараты. С приемом индометацина ассоциируется появление эксфолиативного дерматита. Производные пропионовой кислоты и фенаматы, диклофенак обычно не дают тяжелых кожных побочных эффектов.

При лечении НПВС бывают различные формы поражения печени (холангиогенный и паренхиматозный гепатит) разной степени тяжести – от “невинного” повышения уровня трансаминаз до тяжелого летального токсического гепатита.

Наиболее часто встречаются поражения печени при применении фенилбутазона, особенно в больших дозах, индометацина и АСК (в первую очередь у детей). Из новых средств большей гепатотоксичностью обладает фелразон (1 случай на 11 300 больных), затем сулиндак, беноксапрофен, феноклофенак (1 на 34 000-69 000 пациентов), далее флурбипрофен, диклофенак, азапропазон, дифлунисал (1 на 10 000-21 800 пациентов) и пироксикам (1 на 76 000 больных). Для профилактики необратимых поражений печени рекомендуется при длительном лечении ревматоидного артрита исследовать в динамике щелочную фосфатазу и острофазовые белки.

Почки занимают ведущую роль в синтезе и метаболизме простагландина, который участвует в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина, канальцевом транспорте ионов и обмене воды. Поэтому НПВС, влияющие на синтез простагландинов, могут изменять их действие у больных сердечной недостаточностью, при неолигурической стадии ХПН, нефротическом синдроме у пожилых больных. При волчаночном нефрите АСК уменьшает клиренс эндогенного креатинина на 60%. Ибупрофен, напроксен, фенопрофен могут вызвать острый канальцевый некроз, а фенилбутазон наряду с этим стимулирует урикозурический эффект с последующей кристаллизацией мочевой кислоты в канальцах. При применении фенопрофена, индометацина, напроксена, толметина, феноклофенака отмечается поражение почек по типу нефротического синдрома, при котором необходим гемодиализ.

Таким образом, НПВС являются, с одной стороны, пока незаменимыми препаратами для лечения ревматических заболеваний, а с другой – имеют целый ряд нежелательных эффектов, связанных как с самими лекарствами, так и с взаимодействием их с иными активными химическими соединениями.

Взаимодействие НПВС с другими лекарствами. Все виды взаимодействия НПВС с другими лекарственными средствами можно подразделить на взаимодействия фармакокинетического и фармакодинамического характера.

Фармакокинетический тип взаимодействия включает взаимодействие в процессе всасывания, распределения, метаболизма и экскреции. Все НПВС имеют высокую степень сродства к белкам плазмы крови, в основном к альбумину. Являясь органическими кислотами, НПВС способны вытеснять из связи с белком другие препараты (также являющиеся органическими кислотами) и занимать их место.

Вытеснение лекарственного средства из связи с белками приводит к увеличению концентрации его фармакологически активной свободной фракции. Однако, как правило, эта ситуация скоропреходяща, поскольку увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию. В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата и соответствующий фармакологический эффект достигают того же уровня, что и до его вытеснения. В таких случаях компенсаторного изменения дозы назначаемых препаратов не требуется.

В случае, когда происходит насыщение мест распределения и путей элиминации свободной формой препарата, отмечается длительное повышение его концентрации в крови, что при недостаточно широком терапевтическом индексе препарата может иметь нежелательные клинические последствия. В настоящее время наиболее серьезные клинические последствия возникают при комбинированном применении НПВС и метотрексата у больного псориазом.

Вытеснение салицилатами метотрексата из связи с альбуминами и одновременное угнетение его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев приводят к критическому повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови, что, учитывая высокую степень его токсичности, может вызвать фатальные последствия.

Большое клиническое значение имеет хорошо известное клиницистам взаимодействие НПВС, в частности салицилатов, с антикоагулянтами при приеме внутрь (производными кумарина – варфарином, дикумаролом, аценокумаролом и др., а также производными индандиона). Клинические данные свидетельствуют о том, что АСК и другие салицилаты оказывают зависящее от дозы прямое или непрямое влияние на эффекты оральных антикоагулянтов. Даже одна таблетка, содержащая 325 мг АСК, может оказать воздействие на процесс свертывания крови.

Что касается других НПВС, то, по-видимому, ни один из них нельзя считать безопасным в случае их комбинированного применения с антикоагулянтами. Среди механизмов взаимодействия НПВС с антикоагулянтами наряду с их влиянием на снижение активности протромбина, угнетение агрегации тромбоцитов значительная роль принадлежит вытеснению антикоагулянтов из их связи с белками, приводящему к критическому повышению их активной концентрации в крови. Следствием этого могут быть желудочно-кишечные кровотечения.

Взаимодействие НПВС с другими лекарственными средствами может осушествляться также в процессе биотрансформации препаратов.

Ряд химических соединений, в том числе и лекарственных препаратов (индукторы ферментов), усиливает синтез ферментов, осуществляющих окисление лекарственных препаратов в печени, и ускоряет течение катализируемых ими реакций. Клиническим следствием этого процесса является ускорение метаболизма лекарственных препаратов, что часто сопровождается потерей их терапевтической

Метаболизм лекарственных средств может меняться не только вследствие повышения активности окислительных ферментов, но и ингибирования со стороны других лекарственных средств. Как правило, ингибирование ферментов обусловлено конкуренцией за активные центры моноксигеназ. Ингибиторами печеночного метаболизма являются многие из широко используемых лекарственных препаратов (варфарин, сульфаниламиды, метронидазол, изониазид и др.). Теоретически препараты – ингибиторы монооксигеназной активности – могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени. Однако в действительности это происходит лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы. В качестве примера этого вида взаимодействия представляет интерес взаимодействие между бутадионом и варфарином. В течение многих лет было известно, что бутадион потенцирует действия варфарина. Считалось, что в основе этого влияния лежит способность бутадиона вытеснять варфарин из его связи с белками плазмы (см. выше). Хотя это обстоятельство действительно имеет место, тем не менее оказалось, что механизм взаимодействия бутадиона и варфарина более сложен.

Варфарин представляет собой смесь двух зеркальных стереоизомеров: К (правовращаемого) и Е (левовращаемого). Бутадион селективно ингибирует печеночный метаболизм Е-варфарина и слабо индуцирует метаболизм К-варфарина. Поскольку фармакологическое действие Е-варфарина в 4 раза сильнее, чем К-варфарина, результатом является значительное потенцирование эффекта варфарина.

Если проявление максимального эффекта взаимодействия лекарственных средств, выражающееся в индукции ферментов, происходит не ранее чем через 2-3 недели после поступления индуктора ферментов в организм, эффект ингибирования окислительных ферментов печени проявляется немедленно.

Как представлено выше, наиболее часто в этот вид взаимодействия вовлекаются бутадион и его производное дериват сульфинпиразон. Они способны не только индуцировать, но и ингибировать метаболизм других лекарственных средств печени. Этот кажущийся парадокс объясняется разной направленностью их влияний на разные метаболические пути.

Оказывают ли другие НПВС подобное действие – не выяснено, так как систематизированная оценка этого вида взаимодействия НПВС не проводилась. Правда, для многих новых препаратов доказано отсутствие их влияния на метаболизм варфарина. На практике в настоящее время необходимо учитывать взаимодействие в процессе метаболизма лишь в отношении фенилбутазона (бутадиона) и сульфинпиразона.

НПВС могут влиять на элиминацию некоторых лекарственных средств, уменьшая их почечный клиренс. Такое взаимодействие с НПВС доказано в отношении пенициллина, фуросемида, гидрохлортиазида и метотрексата. Если при применении пенициллина этот эффект не имеет клинического значения из-за широты его терапевтического индекса, а при использовании фуросемида – вследствие того что он влияет на количество диуретика, попадающего в мочу и определяющего ответ, сочетание НПВС с метотрексатом может оказаться фатальным, поскольку концентрация метотрексата при этом повышается до критического уровня.

Имеются сообщения о серьезных клинических осложнениях при комбинированном применении индометацина и дигоксина, а также индометацина и аминогликозидов в терапевтических дозах у недоношенных детей. Известно повреждающее действие индометацина на почки: снижение скорости клубочковой фильтрации, скорости образования мочи, клиренса свободной воды и экскреции электролитов.

Ввиду того что элиминация дигоксина и аминогликозидов осуществляется преимущественно через почки и зависит от скорости клубочковой фильтрации, одновременное назначение этих препаратов с индометацином создает опасность их накопления в организме. Из-за низкого терапевтического индекса аминогликозидных антибиотиков вследствие накопления их в организме они проявляют токсические свойства. Для предотвращения нежелательных результатов взаимодействия указанных препаратов рекомендуется снизить дозу аминогликозидов или дигоксина перед началом терапии индометацином. Дальнейшую корректировку дозы аминогликозидов и дигоксина следует основывать на тщательном мониторировании их концентрации в сыворотке крови в сочетании с оценкой изменений функции почек под влиянием индометацина.

Как и в случае взаимодействия в процессе метаболизма, способность разных НПВС угнетать клиренс других препаратов неодинакова.

Таким образом, наиболее важными фармакокинетическими взаимодействиями НПВС с другими лекарственными средствами являются: преходящее увеличение концентрации свободной формы препарата, вызываемое вытеснением его из связи с белком со стороны НПВС; ингибирование или индукция фенилбутазоном и сульфинпиразоном метаболизма других препаратов в печени; ингибирование нестероидными противовоспалительными средствами почечного клиренса некоторых препаратов.

Фармакодинамические взаимодействия. Впервые сообщение о том, что НПВС могут взаимодействовать с диуретическими препаратами, было сделано в 1962 г., когда было обнаружено, что АСК является антагонистом спиронолактона. С тех пор опубликовано большое число данных, свидетельствующих о наличии антагонизма между НПВС и мочегонными препаратами – петлевыми, тиазидными и калийсберегающими.

НПВС и петлевые диуретики. Первоначальное сообщение о подавлении натрийуретического действия фуросемида индометацином – известным ингибитором синтеза простагландина – привело к предположению, что эндогенные простагландины являются медиаторами (или по крайней мере модуляторами) эффектов петлевых диуретиков. Правильность этого предположения была подтверждена множеством исследований, проведенных с применением самых различных методов.

В ряде экспериментальных и клинических исследований с большой достоверностью было показано, что при одновременном применении НПВС и петлевых диуретиков не наблюдается увеличения почечного кровотока, характерного для фармакодинамического действия последних и обусловливающего их натрийуретические эффекты. Поскольку данный эффект вызван сосудорасширяющим действием почечных простагландинов, концентрация которых в почках значительно увеличивается под влиянием петлевых диуретиков, НПВС, ингибируя синтез простагландинов в почках, препятствует проявлению этого эффекта “петлевых” диуретиков.

НПВС и калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид). Хотя ингибирование АСК диуретического эффекта спиронолактона было первым из описанных взаимодействий НПВС с диуретиками, механизм этого взаимодействия до сих пор не выяснен. В экспериментальных работах показано, что НПВС действуют как агонисты минералокортикоидных рецепторов. Однако концентрации, при которых отмечался эффект, значительно превосходят концентрации при введении препаратов в терапевтических дозах, поэтому маловероятно, чтобы этим свойством определялось влияние НПВС на канальцевую реабсорбцию натрия. Скорее всего, взаимодействие обусловлено снижением экскреции натрия, вызываемой спиронолактоном в дистальном отделе почечных канальцев и собирательных канальцев, посредством независимого антинатрийуретического эффекта НПВС, проявляющегося в восходящем колене петли Генле. Наряду с этим было обнаружено, что АСК уменьшает фракционную экскрецию с мочой канреона – основного неконъюгированного метаболита спиронолактона. Было высказано предположение, что это взаимодействие, скорее всего, объясняется конкуренцией между АСК и канкреноном за активную секрецию в проксимальных отделах почечных канальцев. Таким образом, возможно, что во взаимодействии НПВС с калийсберегающими диуретиками участвуют как фармакодинамические, так и фармакокинетические механизмы. Основным клиническим проявлением снижения натрийуретических эффектов диуретиков под влиянием НПВС является усугубление сердечной недостаточности. Давно известно, что бутадион может служить причиной сердечной декомпенсации, поэтому наличие у больного отеков и сердечной недостаточности является противопоказанием к применению бутадиона. По-видимому, и другие НПВС, такие, как ибупрофен и пироксикам, вступают в такого же рода взаимодействия.

В связи с этим группы повышенного риска при одновременном применении НПВС и диуретиков составляют пожилые люди и больные с почечной недостаточностью.

Результаты исследования проливают дополнительный свет как на механизм, лежащий в основе этого вида взаимодействия, так и на его клиническую значимость. У больных с тяжелыми врожденными пороками сердца, и особенно в случаях, сопровождающихся гипонатриемией, повышен уровень в моче метаболитов простагландина, происходит одновременное активирование системы ренин-ангиотензин-альдостерон, обладающей преимущественно вазоконстрикторным свойством, и системы почечных простагландинов, являющихся преимущественно вазодилататором. Активация указанных систем обеспечивает поддержание циркуляторного и почечного гомеостаза. Нарушение этого гомеостатического механизма в результате ингибирования синтеза простагландина приводит к гемодинамическим нарушениям. При приеме индометацина (внутрь однократно 75 мг или 4 дозы по 50 мг через 6 ч) больными с сердечной недостаточностью и концентрацией натрия в крови ниже 135 ммоль/л отмечалось значительное снижение сердечного индекса, повышение капиллярного АД, а также системного сосудистого сопротивления.

Таким образом, повреждающее действие НПВС при наличии сердечной недостаточности обусловлено действием разных механизмов, таких, как ингибирование синтеза вазодилатирующих простагландинов, влияние на натрийуретический механизм мозгового слоя почек и снижение натрийуретического действия диуретиков. Возможно, что некоторые НПВС нарушают и коронарный кровоток. При сердечной недостаточности, вызванной ИБС, НПВС могут оказывать нежелательное действие на функцию желудочков, а также непрямое влияние на сердечно-сосудистые эффекты препаратов, используемых для лечения сердечной недостаточности.

Индометацин и некоторые другие НПВС частично противодействуют антигипертензивным эффектам препаратов, используемых при лечении гипертонической болезни (ГБ). Индометацин ослабляет гипотензивный эффект не только тиазидных диуретиков (см. выше), но и альфа-адреноблокаторов, гидралазина, каптоприла и празозина. Имеются данные об уменьшении гипотензивного эффекта альфа-адреноблокаторов флурбипрофеном. Большое рандомизированное многоцентровое исследование с плацебоконтролем выявило, что пироксикам значительно повышает АД у больных ГБ, получающих пропранолол. При обследовании больных ГБ отмечено, что диклофенак снижает острый гипотензивный эффект, возникающий при внутривенном введении гидралазина.

Взаимодействие НПВС с антикоагулянтами кумаринового ряда относится к разряду наиважнейших, поскольку при усилении антикоагулянтного действия возникают опасные кровотечения, а при его ослаблении возможны тромботические осложнения.

Данные клинических исследований показывают, что АСК и другие салицилаты оказывают прямое или непрямое дозозависимое действие на эффекты антикоагулянтов. АСК в малых дозах (З г и менее в сутки) не повышает гипопротромбинемическое действие оральных антикоагулянтов. Однако благодаря своей способности влиять на агрегацию тромбоцитов она не уменьшает потерю крови в желудочно-кишечном тракте. В более высоких дозах (3-4 г/сут) АСК наряду с другими эффектами вызывает гипопротромбинемию, что может стать причиной кровотечения. Основным механизмом взаимодействия салицилатов и других НПВС с кумариновыми антикоагулянтами, приводящего к потенцированию их действия, является вытеснение последних из связи с белками. Однако при взаимодействии фенилбутазона и варфарина более важное значение имеют, по-видимому, стереоспецифическое ингибирование метаболизма более сильного Е-изомера варфарина и ускорение метаболизма К-изомера, обладающего менее выраженным антикоагулянтным свойством. В связи с тем, что фенилбутазон уменьшает также агрегацию тромбоцитов и оказывает ульцерогенное действие на верхние отделы ЖКТ, риск возникновения кровотечений при его комбинированном применении с варфарином довольно высок.

Напроксен и толметин по сравнению с АСК меньше действуют на функции тромбоцитов и кровопотерю в желудочно-кишечном тракте. Несмотря на это, ни одно из упомянутых НПВС не может быть рекомендовано как полностью безопасное альтернативное средство в случае комбинированного применения с оральными антикоагулянтами. Их использование при лечении больных, получающих одновременно антикоагулянтную терапию, требует тщательного врачебного контроля.

В клинической практике с целью усиления противовоспалительного и аналгезирующего действия НПВС иногда прибегают к комбинированному применению этих средств. Чаще всего используют комбинации салицилатов с другими НПВС. Научно обоснованный выбор сочетаний комбинированных средств, правильное сочетание доз отдельных препаратов могут не только увеличить терапевтическую эффективность, но и обеспечить безопасность фармакотерапии в результате снятия или уменьшения побочного действия отдельных препаратов.

Одновременное применение АСК и индометацина у больных ревматоидным артритом (РА) сопровождалось снижением концентрации индометацина в сыворотке крови. Снижение концентрации индометацина при его комбинированном применении с АСК обусловлено изменением его всасывания в желудочно-кишечном тракте, а также повышенной билиарной экскрецией.

При изучении взаимодействия АСК с кетопрофеном обнаружено, что кетопрофен не влиял на абсорбцию и распределение салицилата, а АСК уменьшала связывание кетопрофена с белками плазмы крови и повышала его плазменный клиренс. Салицилат уменьшал метаболические превращения кетопрофена в конъюгированные формы и их почечную элиминацию. Было выявлено также повышение под влиянием АСК образования неконъюгированных метаболитов кетопрофена. АСК уменьшает площадь под кривой концентрация – время толметина в плазме крови и вытесняет его из связи с белком. Снижает концентрацию фенопрофена в плазме, а также увеличивает почечную элиминацию неконъюгированного метаболита фенопрофена. Эти данные согласуются с аналогичными результатами, полученными для кетопрофена.