В настоящее время известно большое количество врожденных нарушений обмена, и в дальнейшем будут открыты новые. Эти нарушения наблюдаются редко, и большинство из них наследуется по аутосомнорецессивному типу. Выделяют наследственные нарушения обмена:
обмена аминокислот (гиперфенилаланинемия, гомоцистинурия, алкаптонурия, цистиноз, цистинурия);
обмена нуклеиновых кислот (гиперурикемия и подагра, оротурия);
обмена металлов и металлопротеинов (гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация, порфирии);
обмена углеводов (гликогеноз, галактоземия, непереносимость фруктозы);
обмена липидов (гиперлипопротеинемии);
болезни накопления (Нимана-Пика, Гоше, Фарбера, Краббе, Фабри).

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ. Болезнь Феллинга, или фенилпировиноградная олигофрения, – наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена фенилаланина. Характерный признак ее – слабоумие.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе биохимических нарушений лежит отсутствие вырабатываемого печенью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, что приводит к блокированию превращения фенилаланина в тирозин. При этом концентрация фенилаланина в крови повышается до 15-20 мг/100 мл и более (норма до 2,5/100 мл). В результате дезаминирования из фенилаланина образуются фенилуксусная, фенилмолочная, фенилпировиноградная кислоты, а также фенилацетилглутамин, выделяющийся в избытке с мочой. Вторично нарушается обмен тирозина и триптофана, что приводит к недостаточному образованию норадреналина, адреналина, дофамина и меланина. Указанные нарушения возникают в первые дни после рождения, достигают максимума ко 2-й неделе и без соответствующего лечения сохраняются в течение всей жизни.

Клиническая картина. Дети, больные фенилкетонурией, почти как правило, имеют светлые волосы (дети светлее родителей) и голубую радужку. В первые 2-3 мес. жизни большинство детей выглядят здоровыми. Ранний симптом болезни – рвота. Моча ребенка имеет своеобразный запах (затхлый, мышиный). К концу первого полугодия жизни у 20-50% больных детей обнаруживают экзематозные изменения кожи, иногда значительно выраженные. В этот период начинает проявляться задержка психического развития, которая, нарастая в дальнейшем, приводит к слабоумию.

Диагностика. Диагноз устанавливается в первые месяцы жизни на основании результатов лабораторных исследований. При обнаружении повышенной концентрации фенилаланина в крови (более 4 мг/100 мл) необходимо более точное количественное определение этого показателя с использованием энзиматического или флюорометрического метода.

Содержание фенилаланина в моче при фенилкетонурии не ниже 15 мг/100 мл. В моче обнаруживают фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочную кислоты.

Для экспресс-исследования используют индикаторную бумагу (фенистикс, биофан), пропитанную треххлористым железом.

Лечение. Резко ограничивают поступление с пищей белка (в зависимости от толерантности к нему организма). Количество фенилаланина в пище не должно превышать 15-40 мг/кг (в первые месяцы жизни – 50-60 мг/кг). Из рациона исключают продукты, богатые белком (мясо, рыба, яйца, сыр, молоко, горох, фасоль). Разрешают употреблять сахар, мед, фруктовые соки, растительные масла, искусственное саго. В качестве заменителей белка используют препараты, в которых полностью или почти полностью отсутствует фенилаланин (лофенолак, цимогран, берлофан, минафен). Молоко, картофель, хлеб, овощи разрешают использовать в пищу только после определения содержания в них фенилаланина. Диету необходимо соблюдать в течение не менее 6-7 лет, особенно женщинам, больным фенилкетонурией, в период беременности во избежание вредного воздействия кетокислот на плод.

Прогноз относительно благоприятный, если лечение начинают на первом месяце жизни и уровень фенилаланина в крови не превышает 4-8 мг/100 мл.

ПОРФИРИИ. Группа наследственных или с наследственной предрасположенностью заболеваний, возникающих в результате нарушения порфиринового обмена и сопровождающихся увеличением содержания в организме порфиринов или их предшественников.

Порфирии делят на эритропоэтические и печеночные. Известны эритропоэтические уропорфирия, протопорфирия и копропорфирия. Печеночными считаются острая перемежающаяся порфирия, наследственная печеночная копропорфирия, копропротопорфирия и урокопропорфирия.

Эритропоэтическая уропорфирия (врожденная порфирия, болезнь Гюнтера или порфирия Гюнтера) – заболевание, характеризующееся поражением кожи, гемолитической анемией, отложением в эритроцитах и выделением с мочой уропорфирина I. Болезнь встречается редко, протекает тяжело, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Может проявляться у новорожденных. У больных обнаруживают мочу красного цвета и повышенную чувствительность кожи к солнечным лучам. Через несколько недель или месяцев на коже появляются пузырьки размером от 1 до 10 мм, которые могут изъязвляться и долго не заживают.

Отмечаются потемнение зубов и красное свечение их в ультрафиолетовых лучах. При пальпации живота определяется увеличенная селезенка. Возникают типичные признаки гемолитической анемии; повышается уровень непрямого билирубина, снижается осмотическая резистентность эритроцитов, в отдельных случаях возможна тромбоцитопения. При биохимическом исследовании обнаруживают повышенный уровень уропорфирина I и несколько меньшее содержание копропорфирина I в моче и большое количество уропорфирина I в эритроцитах. Спленэктомия позволяет увеличить продолжительность жизни эритроцитов и уменьшить фотосенсибилизацию.

Прогноз серьезный.

Эритропоэтическая протопорфирия характеризуется повышенной чувствительностью к солнечным лучам, появлением отеков кожи вскоре после облучения, высоким содержанием протопорфирина в эритроцитах и кале и отсутствием его в моче. Болезнь встречается часто, в большинстве случаев протекает благоприятно. Клинические симптомы: отек, зуд и покраснение кожи на открытых участках после пребывания на солнце; через некоторое время может повыситься температура тела. Солнечный ожог эти пациенты получают даже через оконное стекло и синтетическую одежду. Среди осложнений наиболее часто встречается гипохромная анемия с высоким содержанием железа в сыворотке крови.

При химическом исследовании выявляют увеличение содержания протопорфирина IX в эритроцитах при нормальном содержании уропорфирина и копропорфирина.

Дифференциальную диагностику проводят с железодефицитной и гемолитической анемией, со свинцовой интоксикацией, при которых наблюдается небольшое увеличение содержания протопорфирина IX в эритроцитах (до 100-150 мкг/100 мл).

Острая перемежающаяся порфирия характеризуется болями в животе, повышением АД, выделением мочи розового цвета в связи с большим количеством в ней предшественника порфиринов – порфобилиногена. В период обострения болезни поражается и нервная система (аксональная порфирийная полинейропатия). Клинические проявления связаны, по-видимому, с накоплением в нервных клетках токсичной аминолевулиновой кислоты, которая концентрируется в гипоталамусе и тормозит активность Na-, К-зависимой аденозинфосфатазы, что приводит к нарушению транспорта ионов через мембрану и расстройству функции нервного волокна.

Наиболее характерный признак острой перемежающейся порфирии – боли в животе, которые чаще локализуются в надчревной области, напоминая картину прободной язвы желудка. Боли могут отмечаться в правом подреберье, симулируя приступ желчнокаменной болезни.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, чаще всего проявляется у девушек и молодых женщин, провоцируется беременностью, родами, приемом ряда лекарственных средств – барбитуратов, сульфаниламидных препаратов, анальгина. Дифференциальную диагностику проводят с наследственной печеночной копропорфирией и копропротопорфирией, для которых характерны значительное увеличение содержания в моче аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в период обострения болезни и нормализация его во время ремиссии. Острую перемежающуюся порфирию дифференцируют также от свинцового отравления, полиневрита Гийена-Барре.

Лечение. При сильной боли назначают морфин и аминазин, при резкой тахикардии, значительном повышении АД – индерал или обзидан, при выраженном запоре – прозерин.

Внутривенно вводят до 1 л в день 10%-ного раствора глюкозы, которая угнетает выработку порфиринов. Аналогичное действие оказывают аденозин-монофосфат и инозин (рибоксин). Аденозин-монофосфат вводят внутримышечно по 50-60 мг в виде препаратов аденила или фосфадена; инозин назначают внутрь по 200 мг 3-4 раза в день.

При дыхательной недостаточности и бульбореспираторных расстройствах выполняют трахеостомию, проводят ИВЛ.

Рекомендуется диета № 10 гипонатриевая, содержащая 100 г белка, 80 г жира и 400 г углеводов, энергетическая ценность которой равна 2720 ккал. Углеводная часть диеты состоит преимущественно из рафинированных углеводов (300 г сахара). В рацион включают фруктовые соки, сладкие отвары шиповника, черной смородины, клюквы. Вторые блюда дают в отварном (готовят на пару) и запеченном виде. Пищу принимают небольшими порциями 6-8 раз в день. На ночь – стакан кефира с ложкой растительного масла.

Наследственная печеночная копропорфирия – сравнительно редко наблюдающаяся форма порфирии, проявляющаяся болью в животе, иногда психическими расстройствами, парезами, повышением АД, тахикардией. В период обострения в моче увеличивается содержание аминолевулиновои кислоты и порфобилиногена. В моче и кале значительно увеличивается количество копропорфирина. Лечение такое же, как при острой перемежающейся порфирии.

Урокопропорфирия (поздняя кожная порфирия) наиболее часто встречается в России у лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, перенесших гепатит, имеющих контакт с гепатотоксичными ядами, а также с бензином. Полагают, что урокопропорфирия – не наследственная, а приобретенная болезнь. Однако в нескольких семьях обнаружены 2-3 человека, страдающих урокопропорфирией, что указывает на ее наследственную природу. Высказано предположение, что в основе заболевания лежит нарушение восстановления уропорфирина в уропорфириноген, необходимый для синтеза гена.

Заболевание характеризуется выраженной кожной симптоматикой, чаще проявляющейся у лиц старше 40 лет. Основные признаки заболевания – повышенная чувствительность к легкой механической травме, солнечному облучению; гипотрихоз; уменьшение или увеличение пигментации; диффузное истончение или утолщение кожи (псевдосклеродермия). Для урокопропорфирии характерно наличие в коже пальцев и кистей, иногда лица ретенционных кист округлой формы размером 1-5 мм и более. Содержание уропорфирина увеличено до 2000-10 000 мкг в 1 г креатинина (при норме до 20 мкг в 1 г), уровень копропорфирина в моче повышен до 300-800 мкг в 1 г креатинина (при норме 20-80 мкг/1 г).

Лечение. Эффективен делагил (хингамин), который назначают по схеме: 0,125 г 2 раза в день в течение 2 недель; 0,125 г через день (2 нед.), при хорошей переносимости по 0,125 г 2 раза в день (1 мес), по 0,25 г 2 раза в день (3 мес). Хороший эффект дают сочетание делагила с инозином (рибоксин) по 0,2 г 3-4 раза в день в течение 2-3 мес, а также применение фотозащитных кремов.

Назначают диету № 10 гипонатриевую, содержащую 100 г белка, 80 г жира, 400 г углеводов с физиологически адекватным соотношением простых и сложных углеводов (количество сахара 80-100 г/сут). Ограничивают потребление экстрактивных веществ (пурины), из рациона исключают цитрусовые, клубнику, овощи, содержащие эфирные масла (редька, редис). Широко используют кисломолочные продукты (кефир, простокваша, ацидофилин).

Прогноз удовлетворительный, у большинства больных наступает ремиссия.

ГИПЕРУРИКЕМИЯ. ПОДАГРА. Повышение уровня мочевой кислоты в крови может не сопровождаться болезненными проявлениями – бессимптомная гиперурикемия. В некоторых случаях гиперурикемия сопровождается усиленным выделением урата натрия с мочой, и тогда возникает уролитиаз с образованием уратных конкрементов. Кроме того, урат натрия может откладываться в различных тканях и вызывать подагрические заболевания. Подагрический артрит обусловлен выпадением кристаллов урата натрия в синовиальной жидкости и возникновением реактивного синовита. Отложение уратов под кожей, в сухожилиях, их влагалищах, синовиальных сумках определяется обычно в виде узелков – тофусов. Они могут локализоваться в костях, обычно субхондрально, вызывая деструкцию костной ткани. Отложение уратов в интерстициальной ткани почек способствует развитию нефропатии, которая может привести к почечной недостаточности. Все эти проявления могут быть взаимосвязаны между собой или существуют раздельно.

Этиология и патогенез. Известно, что мочевая кислота образуется из пуриновых оснований, но физиологический смысл этого явления неясен. Пуриновые основания используют для синтеза нуклеиновых кислот. Они поступают с пищей (пуринами богаты мясо, почки, печень, мозги, бобовые растения), но могут синтезироваться в организме. Экскретируется мочевая кислота через почки и ЖКТ. Уровень мочевой кислоты в крови зависит от ее образования в процессе метаболизма пуринов, клубочковой фильтрации, клубочковой реабсорбции, канальцевой секреции.

Различают первичную гиперурикемию, обусловленную ферментопатией и увеличенной продукцией, а в части случаев и уменьшенной экскрецией мочевой кислоты. В одних случаях наследуется по аутосомно-доминантному типу, в других – связанному с Х-хромосомой.

Вторичная гиперурикемия обусловлена другими заболеваниями или лекарственными средствами. При почечной недостаточности причиной повышения уровня мочевой кислоты в крови может быть снижение клубочковой фильтрации или уменьшение канальцевой секреции. При миеломной болезни, некоторых лимфопролиферативных и миелопролиферативных заболеваниях, пернициозной и гемолитической анемии гиперпродукция мочевой кислоты происходит вследствие ускоренного метаболизма нуклеотидов. Свойством повышать уровень мочевой кислоты обладают диуретики и салицилаты в малых дозах.

Избыточное введение пуринов с пищей может способствовать развитию гиперурикемии.

Считают, что нормальное содержание мочевой кислоты в крови составляет 0,2-0,3 ммоль/л, а предельная растворимость ее в плазме – 0,42 ммоль/л. При более высокой концентрации могут выпадать кристаллы урата натрия.

Предполагают, что болезнь обусловлена периодическим выпадением кристаллов урата и возникновением микротофусов в хрящах и других соединительнотканных образованиях, обладающих сродством к мочевой кислоте.

Острый приступ подагры часто возникает под влиянием провоцирующих факторов, которые, возможно, вызывают значительное увеличение гиперурикемии и освобождение уратов, депонированных в хряще. В этот момент кристаллы урата натрия могут быть обнаружены в синовиальной жидкости, они фагоцитируются лейкоцитами, в результате чего возникает острый синовит.

Подагрическая нефропатия включает разнообразные поражения, среди которых наиболее характерны отложения уратов в интерстициальной ткани, ведущие к развитию интерстициального нефрита, а также нарушение оттока мочи вследствие кристаллизации урата натрия в канальцах, лоханках и мочеточниках.

Уролитиаз закономерно возникает, когда экскреция мочевой кислоты превышает 1100 мг/сут, или 6,5 ммоль/сут. Камнеобразованию способствует повышенная кислотность мочи. Помимо уратных камней, довольно часто образуются и кальциевые конкременты.

Подагрой заболевают преимущественно мужчины зрелого возраста. В некоторых случаях удается проследить семейный характер заболевания.

Бессимптомная гиперурикемия начинается задолго до возникновения основных проявлений подагры, которые развиваются лишь у 5% людей, имеющих повышенный уровень мочевой кислоты в крови.

Острый приступ подагры. У большинства больных первый приступ артрита развивается в большом пальце стопы. Однако могут поражаться, особенно при последующем течении болезни, и другие суставы стопы, мелкие суставы кистей, лучезапястные, голеностопные, локтевые и коленные суставы, а также периартикулярные ткани, особенно кистей и стоп. Первый приступ может быть коротким, и через 5 дней человек чувствует себя здоровым. Атаки артрита повторяются через разные промежутки времени. В момент обострения возможны лихорадка, лейкоцитоз, увеличение СОЭ. При пункции воспаленного сустава в синовиальной жидкости обнаруживают кристаллы урата натрия, частично фагоцитированные лейкоцитами.

Хроническое течение подагрического артрита может сопровождаться деформацией суставов, обусловленной деструкцией хряща, вторичным остеоартрозом, а также образованием тофусов в периартикулярной ткани. На рентгенограмме характерны округлые деструкции костей, расположенные субхондрально. В редких случаях зоны деструкции костей и некроза ткани вокруг тофусов сливаются, что приводит к самопроизвольной ампутации пальцев.

Тофусы появляются обычно на фоне хронического артрита у лиц, не получивших достаточного лечения; чаще тофусы располагаются на ушах, кистях и стопах, больше вокруг суставов, в области локтевого сустава и пяточного сухожилия. Размеры тофусов варьируют от 1 мм до 5 см. Они могут сливаться, образуя конгломераты; изъязвляться с выходом белой крошковатой массы, содержащей кристаллы урата натрия, но инфицируются редко.

Подагрическая нефропатия. Протеинурия и изостенурия обычно являются начальными симптомами. Возможны проявления уролитиаза, хронического пиелонефрита, артериальной гипертензии, но в результате развивается хроническая почечная недостаточность.

Лечение. Для купирования острого подагрического артрита наиболее эффективным считают колхицин. Его назначают по 0,5 мг каждый час или по 1 мг каждые 2 ч, но не более 4 мг/сут до стихания болей или развития осложнений, которые встречаются довольно часто, главным образом в виде рвоты или поноса. Кроме того, могут наблюдаться угнетение кроветворения, алопеция, печеночная недостаточность, редко наблюдается смертельный исход. Колхицин быстро накапливается в лейкоцитах и подавляет их миграцию, фагоцитоз и участие в воспалении.

Достаточно эффективны также индометацин по 50 мг 3 раза в день и другие нестероидные противовоспалительные средства (бутадион, реопирин, фенилбутазон, напроксен), которые способствуют уменьшению выраженности гиперурикемии.

Для профилактики повторных атак артрита можно использовать колхицин по 1-2 мг/сут, но он не останавливает хронического течения артрита и других подагрических поражений.

Пробенецид и сульфинпиразон усиливают выделение мочевой кислоты с мочой, но их нужно применять осторожно при уролитиазе, для профилактики которого рекомендуются обильное питье, ощелачивающие лекарственные средства и ацетазоламид (диакарб).

Аллопуринол (милурит) уменьшает синтез мочевой кислоты, угнетая активность ксантиноксидазы. При назначении по 100 мг 3 раза в сутки препарат снижает уровень мочевой кислоты в крови, приводит к рассасыванию тофусов и исчезновению других проявлений подагры, не увеличивает экскрецию уратов, в связи с чем его можно применять у больных с уролитиазом.

Для уменьшения камнеобразования показаны диакарб (ацетазоламид) по 250 мг/сут, который увеличивает рН мочи, и особенно цитрат натрия по 6-8 г/сут дробно, ощелачивающий мочу и способствующий растворению уратных и оксалатных камней. Цитрат натрия входит также в состав комбинированных препаратов (магурлит, солуран, блемарен).

Эффект лечения значительно повышается, если наряду с медикаментозными средствами больному назначают пищу, содержащую небольшое количество пуринов. Все исследователи единодушно считают, что назначение малокалорийных рационов приводит к уменьшению выраженности гиперурикемии. Больным подагрой рекомендуется диета № 5 с ограничением мяса и рыбы до 200-300 г в неделю.

При сочетании подагры с ожирением назначают диету № 8 с использованием разгрузочных дней, но ни в коем случае нельзя назначать голодные дни и проводить курс лечения голодом. Голодание уже в первые дни приводит к возрастанию урикемии с последующим развитием приступа подагры. При подагре необходимо дополнительное введение витаминов С и группы В.

Лечебное питание при остром приступе: на весь период обострения рекомендуется диета с исключением мясных и рыбных продуктов, состоящая преимущественно из жидкой пищи – молоко, молочные продукты, кисели, компоты, овощные и фруктовые соки (особенно полезен лимонный сок с водой), овощные супы, жидкие каши. Необходимо, чтобы больной выпивал не менее 2 л жидкости в сутки. Щадящую диету назначают в связи с диспепсическими явлениями, усугубляющимися медикаментозной терапией. Из рациона исключают продукты, богатые пуриновыми основаниями, и вводят продукты, бедные пуринами.

К продуктам, содержащим большое количество пуринов, относятся в первую очередь субпродукты (мозги, говяжья печень, говяжьи почки, язык), мясо молодых животных (телятина, цыплята), жирные сорта мяса, копчености, сельдь, шпроты, сардины, мясные и рыбные бульоны. Из растительных продуктов богаты пуринами свежие стручки бобовых (особенно чечевица), бобы, грибы, цветная капуста, шпинат.

К продуктам с низким содержанием пуринов относятся молоко и молочные продукты, икра, яйца, картофель, салат, морковь, хлеб, крупы, яблоки, груши, сливы, абрикосы, апельсины, орехи.