Клиническая генетика – часть медицинской генетики, разрабатывающая методы диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней как у отдельных пациентов, так и членов их семей.

Все общие генетические закономерности применимы при рассмотрении взаимосвязи наследственности и здоровья, поскольку любые реакции и характеристики организма, в том числе наследственные болезни, есть результат взаимодействия генотипа и среды в процессе онтогенеза.

Основные понятия медицинской генетики, знание которых необходимо для современного врача широкого профиля, приведены далее в виде краткого словаря терминов.

Аллель – одна из двух альтернативных форм гена или более, из которых каждая характеризуется уникальной последовательностью нуклеотидов. Различные аллели данного гена обычно распознаются клиническими или лабораторными методами. Примером разных аллелей одного гена являются группы крови 0, А, В или М, N.

Аллели кодоминантные – аллели, из которых каждая проявляется в гетерозиготе (например, группа крови АВ).

Аллели множественные – наличие в популяции (или у вида) более 2 аллелей для одного и того же локуса.

Анеуплоидия – измененный набор хромосом, в котором одна или несколько хромосом из набора или отсутствует, или представлена дополнительной копией.

Аутосома – любая неполовая хромосома.

Вектор – плазмида, бактериофаг или любая другая форма ДНК или РНК, обладающая способностью к автономной репликации. Вектор может акцептировать чужеродную ДНК (РНК), сохраняя способность к репликации.

Гамета – зрелая репродуктивная клетка.

Ген – последовательность нуклеотидов в ДНК, которая определяет конкретную функцию в организме или обеспечивает транскрипцию другого гена.

Геном – генетический состав клетки.

Генотип – 1) вся генетическая информация организма; 2) генетическая характеристика организма по одному изученному локусу или нескольким.

Гетерозигота – клетка или организм, содержащий 2 различных аллеля в конкретном локусе гомологичных хромосом.

Гетерохроматин – область хромосомы (иногда целая хромосома), имеющая плотную, компактную структуру в интерфазе.

Гомозигота – клетка или организм, содержащий 2 одинаковых аллеля в конкретном локусе гомологических хромосом.

Гомозиготность – состояние организма, при котором какой-то ген представлен в одной хромосоме.

Гомологичные хромосомы – хромосомы, одинаковые по набору составляющих их генов.

Группа сцепления – группа генных локусов одной хромосомы.

Делеция – хромосомная мутация, при которой утрачивается участок хромосомы.

Доминантный аллель (или соответствующий признак), проявляющийся у гетерозигот.

Дупликация – хромосомная мутация, при которой происходит удвоение какого-то участка хромосомы.

Инбредные браки – браки между кровными родственниками.

Инверсия – хромосомная мутация, при которой последовательность генов в участке хромосом изменена на обратную.

Интрон – некодирующие нуклеотидные последовательности или области гена, транскрипт которых выделяется из РНК-предшественника при образовании зрелой матричной (информационной) РНК.

Кариотип – хромосомный набор клетки или организма.

Коэффициент инбридинга – вероятность того, что 2 гена в данном локусе происходят от одного предка.

Кроссинговер – обмен участками между гомологичными хроматидами в процессе мейоза.

Леталь – мутация, вызывающая гибель клетки или особи до достижения репродуктивного возраста.

Локус – место в хромосоме, в которой локализован ген, отвечающий за определенный признак. Локус может быть представлен любым аллелем данного гена.

Маркер – аллель (или признак), наследование которого прослеживается в потомстве.

Мейоз – два последовательных деления ядра зародышевой (половой) клетки (первое и второе) при одном цикле репликации, в результате чего образуются гаплоидные клетки.

Мозаик – индивид, у которого имеются клетки с различными хромосомными наборами.

Моносомия – состояние клетки, при котором какая-либо хромосома представлена в единственном числе, а не парой гомологичных хромосом.

Мутант – организм, несущий мутантный аллель.

Мутация – изменение наследственных структур (последовательности оснований ДНК, хромосом или их числа), которое нарушает закодированную в них информацию.

Олигозонд – короткий участок ДНК, гибридизация с которым выявляет замену отдельных пар оснований.

Онкоген – ген, вызывающий рак.

Пенетрантность – вероятность проявления у индивида определенного признака (или болезни), детерминируемого доминантным аллелем (или рецессивным аллелем в гомозиготном состоянии).

Плейотропность – влияние одного гена на 2 и более фенотипических признака индивида.

Полигенные признаки – признаки, определяемые многими генами, из которых каждый оказывает лишь небольшое влияние на степень экспрессии данного признака.

Полиплоид – клетка, ткань или организм, имеющий 3 хромосомных набора или более.

Половые хромосомы – хромосомы, определяющие пол индивида (у человека это Х- и Y-хромосомы).

Пробанд – лицо, с которого начинается сбор родословной.

Рекомбинация – образование новых сочетаний отдельных участков ДНК (хромосом).

Рецессивный аллель (или соответствующий признак), который проявляется только в гомозиготном состоянии.

Родословная – схема, показывающая родство по вертикали между членами одной семьи в двух поколениях и более.

Сибсы – братья и сестры.

Транслокация – хромосомная мутация, обусловленная изменением положения сегмента хромосомы.

Трисомик – индивид, у которого одна из хромосом представлена 3 раза.

Фенотип – наблюдаемые признаки, проявляющиеся в результате действия генов в определенных условиях среды.

Хромосома – структура ядра клетки. Состоит из генов, расположенных в линейной последовательности.

Хромосомные мутации (или аберрации) – изменения в структуре хромосом (см. Структурные перестройки хромосом).

Хромосомный набор – совокупность хромосом в ядре нормальной гаметы или зиготы.

Экзон – последовательность ДНК, транскрипт которой сохраняется в зрелой информационной РНК.

Экспрессивность – степень выраженности признака (симптома).

Эуплоидия – наличие у индивида полных гаплоидных (для человека – двух) наборов хромосом.

КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

Наследственные факторы, определяющие постоянство внутренней среды организма в широком смысле слова, могут принимать самое непосредственное участие в формировании патологических признаков. Наследственность может быть этиологическим фактором или играть роль в патогенезе любого заболевания. Процесс выздоровления и исход болезни при прочих равных условиях (степень повреждения, вирулентность возбудителя) зависят от генетической конституции организма.

Наследственными называют заболевания, этиологическим фактором которых является мутация. Наследственные факторы могут существенно влиять на патогенез наследственных болезней. В таких случаях говорят о заболеваниях с наследственным предрасположением.

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии подразделяют на 4 группы.

Первая группа – это наследственные, т.е. все хромосомные и генные заболевания (например, болезнь Дауна, синдром Клайнфелтера, нейрофиброматоз, ахондроплазия, фенилкетонурия, гемофилия).

Во второй группе болезней наследственность является этиологическим фактором, но для экспрессии мутантных генов необходимо действие провоцирующих внешних факторов, иногда довольно специфичных (например, подагра, сахарный диабет, порфирия). Эти заболевания можно называть болезнями с наследственным предрасположением.

Третья группа – болезни, обусловленные влиянием факторов окружающей среды, но вероятность возникновения и тяжесть течения таких болезней существенно зависят от генетических предрасполагающих факторов (например, атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, глаукома). Как и заболевания второй группы, они относятся к болезням с наследственным предрасположением и между ними нет резкой границы.

В четвертой группе наследственность не играет этиологической роли (травмы, ожоги). Однако генетические факторы влияют на выздоровление, компенсацию нарушенных функций.

Термин “наследственные болезни” иногда заменяют термином “семейные или врожденные болезни”. Это не совсем точно.

Врожденные болезни могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. В то же время не все наследственные болезни бывают врожденными, часть из них проявляется в детском, подростковом, зрелом и даже старческом возрасте.

Семейные заболевания также могут быть наследственными и ненаследственными. Этот термин свидетельствует лишь о том, что заболевание обнаружено у членов семьи, а это может быть обусловлено и одинаковым вредным фактором.

Термин “спорадический” означает отсутствие других случаев заболевания в родословной по вертикали и горизонтали. Спорадические случаи противопоставляются “унаследованным” от больного родителя, т.е. при этом подчеркивается первичное возникновение мутации (хромосомные и доминантные заболевания).

Классификация наследственных болезней может быть основана на генетическом или клиническом принципе. Клиническая классификация подчиняется системному или органному принципу: нервные, нервно-мышечные, психические, болезни опорно-двигательного аппарата, крови, соединительной ткани, обмена веществ. Вполне понятно, что классификация эта условна, потому что большинство генных болезней, а тем более хромосомные вызывают поражение нескольких систем и органов.

Генетическая классификация основывается на типах мутаций клеток и взаимодействии наследственных и средовых факторов. Выделяют следующие основные классы наследственной патологии: 1) генные болезни; 2) хромосомные болезни; 3) болезни с наследственным предрасположением; 4) генетические соматические болезни; 5) несовместимость матери и плода по антигенам. Их характеристика приведена ниже.